Breekpunt 2: Adoptieve eiwitlandschappen

Om uit te beelden hoe onmogelijk evolutie eigenlijk is, presenteert Peter Scheele in hoofdstuk 6 de krachtigste visualisatie van zijn argumenten. Om te laten zien dat een eiwit (en daarmee een gen) niet verder dan bepaalde grenzen kan evolueren probeert hij deze af te beelden als zittende bovenop een berg met een top van functionaliteit in een anders nagenoeg vlak landschap.

Deze driedimensionale eiwitlandschappen komen niet zomaar uit de lucht vallen. Ze zijn geïnspireerd door de 'adaptieve landschappen' die door populatie-genetici gebruikt worden om de verhouding tussen fitness en genotype in kaart te brengen (zie voorbeeld hieronder).

Peter noemt ze dan ook adoptieve eiwitlandschappen, als zinspeling hierop, maar ze zijn eigenlijk heel wat anders. Sterker nog: De adaptieve landschappen zijn heel wat exacter dan de adoptieve eiwitlandschappen. In de eerstgenoemde worden er namelijk duidelijke en in principe meetbare grootheden tegen elkaar uitgezet, namelijk het voorkomen van twee genen in een populatie op de horizontale assen, en de gemiddelde fitness van de populatie op de verticale as. Maar welke exacte grootheden zijn er in de adoptieve eiwitlandschappen tegen elkaar uitgezet? Waar staan de assen voor?

Het horizontale vlak moet een tweedimensionele kaart van alle mogelijke aminozuursequenties voorstellen die eiwitten kunnen aannemen. Daar zal ik het zometeen nog over hebben. Laten we ons eerst eens concentreren op wat Peter op de verticale as heeft uitgezet, namelijk: 'functionaliteit'. Een nogal problematische 'grootheid', want hoe bepaal je de functionaliteit van iets? Uit Peters bespreking van weer tweedimensionale 'grafieken van functionaliteit' krijgen we een wat beter idee van wat Peter eigenlijk bedoelt (zie: Zwaktepunt: Grafiekeb van Functionaliteit).

Eigenlijk zijn de adoptieve eiwitlandschappen niets anders dan driedimensionele versies van de eiwitgrafieken, waarin dezelfde cirkelredenering is ingebouwd: Op de top van de berg, daar waar het eiwit het dichtst bij zijn oorspronkelijke functie ligt, is alles OK. Elke stap van verandering kan volgens Scheele alleen maar toenemende wanorde opleveren. Waarom dan überhaupt met een driedimensionele uitbeelding hiervan komen? Omdat Peter wel degelijk rekening houdt met de mogelijkheid dat er een functionele eiwitvorm dicht bij een andere staat en waar naartoe geëvolueerd kan worden. Dat laat hij dan ook zien door twee eiwitbergtoppen vlak naast elkaar te leggen en met elkaar te verbinden. Maar Peter ziet dit slechts als een zeldzaamheid. Waarom maakt hij niet precies duidelijk, maar volgt op subtiele wijze uit zijn schildering van het adoptieve eiwitlandschap.

Voor Peter is de vorm van deze landschappen met name gebaseerd op het volgende argument:

• Een eiwit van 300 aminozuren ('een kleintje'...) heeft 20 ³⁰⁰ dat is 10 ³⁹⁰ mogelijke combinaties, wat in vergelijking met de 10 ⁸⁰ atomen van het heelal oneindig veel is. Aan de andere kant heeft de mens hoogstens 100.000 genen (dat is 10 ⁵) die een zinnige functie vervullen. Als je er vervolgens van uitgaat dat er 100 miljoen soorten zijn (wat aan de hoge kant is), dat deze allemaal 100.000 genen hebben (wat teveel is), dat deze genen allemaal verschillen (wat absurd is, veel genen zijn juist gelijk) en dat er gedurende vijf miljard jaar elk jaar zoveel soorten met evenzovele functionerende genen zijn geweest (wat nergens op slaat), dan zouden er 5 X 10 ⁸⁺⁵⁺⁹ is maximaal 10 ²³ functionele genen zijn.

Met andere woorden: Het aantal functionerende aminozuursequenties is niets vergeleken met het totale aantal überhaupt mogelijke aminozuursequenties, dus is volgens Peter de kans dat een willekeurige aminozuursequentie een functie heeft is net zo nietig. Hieruit zou dan volgen dat functionele aminozuursequenties als eenzame bergtoppen in een anders vlak eiwitlandschap zijn.

Dit is echter een kolossale denkfout! Peter Scheele verwart het begrip functionerende aminozuursequenties met het begrip functionele aminozuursequenties. De functionerende aminozuursequenties zijn de aminozuursequenties die nu functioneren en ooit hebben gefunctioneerd. Maar dat is natuurlijk niet hetzelfde als alle aminozuursequenties die een functie kunnen hebben, maar misschien nog nooit 'aan het werk gezet zijn': De functionele aminozuursequenties. Dat aantal zal ongetwijfeld nog veel groter zijn. Het is zoiets als de arbeidskracht van een samenleving te bepalen door te tellen hoeveel mensen er werken, maar de de hoeveelheid werkelozen, die ook zouden kunnen werken als er werk wás, te veronachtzamen.

'Maar heeft Peter dan sowieso een enorme overschatting gemaakt van het aantal functionerende aminozuursequenties en dekt dit dan niet zeker ook de 'functionele' aminozuursequenties?', zul je misschien vragen. Mijn antwoord daarop is: Wie zal het zeggen? Niemand weet hoeveel verschillende aminozuursequenties een functie kunnen hebben en het is gewoon niet na te gaan. Zelfs als de gehele wereldbevolking dag en nacht zou meehelpen alle mogelijk aminozuursequenties uit te proberen en dat met een snelheid zouden doen van een miljoen eiwitten per seconde dan zou het nog een duizelingwekkend aantal malen de leeftijd van het universum duren voor je daar een idee van zou kunnen krijgen

1. We weten dus absoluut niet hoe het eiwitlandschap eruit ziet, dus we kunnen niet zonder meer op basis van een voorstelling ervan absolute conclusies gaan zitten trekken over wat wel en niet mogelijk is.

Maar laten we er nu eens for the sake of the argument het punt toegeven dat er veel meer 'zo-goed-als' functieloze eiwitten mogelijk moeten zijn dan functionele. Dat is immers best aannemelijk. Maar zelfs dan kunnen we nog niets zeggen...

Het kan namelijk heel goed zo zijn dat alle functionerende aminozuursequenties, al is hun percentage klein in verhouding tot het aantal überhaupt mogelijke eiwitten, allemaal dicht bij elkaar op een kluitje zitten en verbonden door 'bergketens' en allerlei vertakkingen. Dat is niet eens zo vreemd als je je realiseert dat heel veel eiwitten structureel in essentie hetzelfde zijn, en slechts variaties op een bepaald bouwplan. Er kunnen best eenzame functionele eiwitten op geïsoleerde bergtoppen zitten, maar deze zullen dan wel nooit door evolutie bereikt worden en daarmee functionerend worden, aangezien de dalen en laagvlakten niet overgestoken kunnen worden. Maar zolang voldoende mogelijkheden met elkaar verbonden zijn door bewandelbare paden doet dat er eigenlijk niet zo toe.

Afgezien daarvan is er nog een veel groter probleem met dit op deze manier in kaart brengen van functionele eiwitten. In dit denkbeeldige model wordt er namelijk van uit gegaan dat functionaliteit absoluut verbonden is met een bepaalde aminozuursequentie. Maar in werkelijkheid werkt het natuurlijk niet zo, want een aminozuursequentie is alleen functioneel in zijn specifiek context:

1. De andere eiwitten waar het eiwit op inhaakt ofwel mee 'samenwerkt'
2. De omgeving waarin het organisme zelf leeft!

Dit maakt dat adoptieve landschappen in plaats van statisch en star juist als dynamisch en voortdurend veranderend voorgesteld moeten worden. Volgens deze zienswijze kunnen zich evoluerende eiwitten als het ware op een golf rijden en van de ene naar de andere locatie 'surfen'.

Ter verduidelijking een voorbeeld: Stel je een eiwit A voor waarvan een deel van de sequentie dient om door een ander doeleiwit B herkend te worden (Peters 'ID-pasje'). De optimale sequentie van A ligt dus op één bepaald punt in het eiwitlandschap. Nu vindt er een mutatie plaats in eiwit B waardoor A niet meer goed past. Het is belangrijk om te realiseren dat zelfs al passen eiwitten niet helemaal goed meer op elkaar ze nog wel kunnen samenwerken, zij het minder optimaal. Met een versleten sleutel kan je meestal nog wel met enig wrikken een slot openkrijgen. Peter Scheele zou dit bestempelen als 'degeneratie' en het als het einde van het verhaal zien, aangezien het vanaf dat punt alleen maar nog slechter kan worden, volgens hem dan.

Welnu, omdat het doeleiwit B veranderd is ligt de optimale aminozuursequentie van A niet meer op dezelfde plek als voorheen. Zonder zelf te veranderen is eiwit A van de top van de functionele verschoven naar de helling, niet omdat eiwit A is verschoven, maar omdat de berg zelf is verschoven! Een corrigerende mutatie in het eiwit A kan het echter weer naar de optimale top duwen.

Een voortdurende herhaling van bovengenoemde stappen kan dus een eiwit door een het hele landschap laten 'surfen' zonder dat het ook maar ooit in een dal terecht komt!

Klik voor vergroting:

De laatste en meest vernietigende fout van de adoptieve eiwitlandschappen is nog wel de hele gedachte dat je zoiets überhaupt in slechts drie dimensies kunt weergeven. Een belangrijke voorwaarde voor het op deze manier in kaart brengen van de evolutionaire mogelijkheden van eiwitten is namelijk dat alle eiwitten één mutatiestapje van hun buureiwitten verschillen. Een enkele verandering van een aminozuur doet eiwit in kwestie van positie in het landschap veranderen van bijv. bovenop de top tot op de helling net naast de top. Maar als je er even goed over nadenkt kan je eiwitten helemaal niet op zo'n tweedimensionale manier in kaart brengen!

Men neme een eiwit bestaande uit 300 aminozuren (zogezegd 'een kleintje'). Aangezien er 20 aminozuren bestaan, zou het eiwit in principe 20 kanten op moeten kunnen alleen al door een verandering van het éérste aminozuur. Maar in een tweedimensionaal vlak kan je vanuit één positie maar 8 kanten op ²!

En dat is nog slechts alleen al het eerste aminozuur. Als je alle aminozuurposities in beschouwing zou nemen dan kom je op 6000 richtingen. En dan is er nog de mogelijkheid dat een stopcodon (de 'punt' aan het eind van de aminozuur-zin) halverwege het eiwit het kan verkorten. Ook kan een mutatie in het eigenlijke stopcodon een eiwit verlengen met een volledig onbekende reeks aminozuren tot een volgend stopcodon wordt tegengekomen. Deze twee mogelijkheden leiden tot een een reeks volslagen onbekende en virtueel onbegrensde mogelijkheden! Het eiwitlandschap moet ook alle mogelijke lengtes die eiwitten kunnen aannemen bevatten. Veel eiwitten zijn bovendien veel groter dan 300 aminzuren, en het aantal richtingen vanuit hun positie daarmee ook! Kortom: De topografie van eiwitevolutie kan je onmogelijk in zo'n simpele grafiek uitbeelden.

Wat dit allemaal betekent is dat het zich voorstellen van een functioneel eiwit in een driedimensioneel landschap als op de top van een berg met daaromheen gapende afgronden absoluut misleidend is! Zelfs alleen al puntmutaties, waarbij slechts een enkel aminozuur verandert, kan het eiwit in onoverzichtelijk veel richtingen duwen. En dan hebben we het nog niet eens over mutatiemechanismen die ingrijpender veranderingen teweegbrengen (daarover later meer). Al met al moet zoiets op zijn minst in een hyperdimensionele grafiek weergegeven worden (dwz. met meer dan drie dimensies) en dan nog is het niet te overzien waar een eiwit vanuit één punt allemaal heen kan evoluëren.

Conclusies:

Onder constructie

De vorm van het adoptieve eiwitlandschap baseert Peter op de volgende argumenten:

1. Grafieken van functionaliteit
2. Er zijn veel manieren om een eiwit uit te schakelen, maar uiterst weinig om het te veranderen.
3. Er zijn veel meer totaal functieloze eiwitten mogelijk dan functionele.